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杏运娱乐在新左翼學運完畢後的第二年，社會充斥著人心的浮躁，而手塚治虫因蟲製作商事倒閉而欠下三億日圓巨額債務，可謂陷入人生的最低潮。當時連載《原子小金剛》已經不受世人喜好，手塚治虫才開始改變作品的型式；隨後《週刊少年Champion》總編輯壁村耐三找到手塚治虫，向他邀稿。於是這才開始創作《怪醫黑傑克》。此作最初打著手塚治虫「漫畫家生活三十週年」的名號，只打算連載五回，並讓手塚所有漫畫角色一齊登場；未料反而人氣飆升，只得開始長達數十年的連載，成為手塚漫畫生涯的代表作之一。這部作品開啟了日本漫畫界的新時代，推動了日本漫畫在1970年代的轉型，與永井豪《惡魔人》、池田理代子《凡爾賽玫瑰》並稱「二十世紀70年代三大不朽傑作」漫畫作品。

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有声电影被发明后他还拍了两部他最著名的无声电影《城市之光》（1931年）和《摩登時代》（1936年），此后他开始转向有声电影。在查理·卓别林的无声电影中他自己制作配音和音效。《城市之光》中查理·卓别林喜剧因素与情感交配的完美表現，使該片後來成為了美國國會圖書館指定永久典藏的電影作品。詹姆斯·艾吉於1949年写道，这部片子的结束部分是电影史上最伟大的一段表演。