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建興五年（227年），諸葛亮率諸軍北駐漢中，臨出發前，向劉禪上《出師表》。遂行，屯兵於沔陽。諸葛亮任張裔為丞相府長史；參軍蔣琬一起處理國事，張裔去世後，蔣琬代替其職。諸葛亮率軍北上，在漢水北面陽平、石馬紮下大營，屯兵於漢中。建興六年（228年）春，诸葛亮揚聲由斜谷道取郿，使趙雲、鄧芝為疑軍，據箕谷，曹真舉眾軍相拒。諸葛亮身率諸軍攻祁山，戎兵陣列整齊，賞罰嚴肅而號令分明，南安郡、天水郡、安定郡叛魏響應諸葛亮，關中震動。魏明帝往西鎮壓長安，命令張郃兵拒諸葛亮，諸葛亮使馬謖督諸軍在前鋒，與張郃戰於街亭。馬謖違反諸葛亮調度，不合舉動，大部為張郃所攻破。諸葛亮拔西縣1,000餘家，還兵漢中，戮殺馬謖以謝罪於眾。本有投降之意的曹魏祁山守将高刚也因此没有投降。於是以諸葛亮为右将军，行丞相事，所總統政事如前。同年冬十二月，諸葛亮再一次統兵北伐，出散關，直逼陳倉。諸葛亮知道王双追來，預先設伏，將其斬殺。建興七年（229年）春，諸葛亮派陳式進攻武都郡、阴平郡。以攻取二郡之功复为丞相。

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