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江東方面，早在劉備獲得益州後，孫權要求劉備歸還荊州，而劉備希望取下涼州後再還。孫權就派呂蒙襲取長沙等三郡，劉備亦率軍東下支援關羽，雙方對峙於湘江。而後劉備得悉曹操得漢中，將危害蜀地安全，便與孫權和談平分荊州，但雙方的關係已惡化。孫權趁曹操西征張魯之際率大軍攻擊合肥，發動第二次合肥之戰，最後被張遼、李典與樂進等人擊潰。魯肅去世後呂蒙繼任其位，他認為不應再依靠劉備抵禦曹操，与孙权、陆逊等策划奪取荊州。219年，劉備佔領漢中並自封漢中王後，因為呂蒙的麻痺戰術，荊州守將關羽忽視江東守軍，於同年率主力軍队北上进攻曹操。關羽於樊城之戰围曹仁於樊城、俘于禁、斬龐德，威震华夏，使曹操有意遷離許都。而後曹操聽從司馬懿建議拉攏孫權對付關羽。在此期间，发生了关羽为解决于禁降兵的粮食问题，抢夺孙权米粮的事情，进一步坚定了孙权袭取荆州的打算。由于糜芳、士仁不满关羽，不战而降，关羽布置的东线防御完全失效，使得呂蒙夺得江陵等地，招降武陵，公安與零陵等地区，最後於麥城擒获關羽并处决，孙刘联盟正式破裂。關羽被擊潰後，劉備的上庸守将孟达投降曹魏，至此劉備勢力完全退出荊州。