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梁武帝初期，北魏在漢化運動後矛盾叢生，國力漸漸輸給南梁。至503年始，北魏與南梁會戰於淮南地區，最後昌义之、曹景宗、韋叡在鍾離之戰大敗魏軍。梁武帝至此積極北伐，但範圍不出淮南地區。516年的壽陽之戰雖然擊潰魏軍，但因為損失過大而暫停北伐，十年後才奪下壽陽。此外梁武帝喜用降將，以期不勞而獲。北魏發生六镇之乱時，梁武帝派陈庆之護送北魏北海王元颢北返繼位。陳慶之雖能以七千騎兵攻至洛陽，但因孤軍無援，最後失敗。東西魏時期，東魏將侯景受东魏及西魏逼迫投奔南梁，梁武帝任用他北伐東魏。但在梁軍戰敗後，梁武帝意圖送還侯景以求和。他得知後舉兵叛變，南攻建康，史稱侯景之乱。梁临贺王蕭正德引他渡江，使侯景攻入建康，梁武帝退至台城，侯景立萧正德为帝。之後各地雖有勤王之師，但皆觀望。侯景聞知勤王師後因缺粮一度和談，但得到粮食后即叛約並攻陷台城。建康淪陷後他屠殺江南世族及平民，给南朝帶來毀滅性打擊。侯景废杀萧正德，梁武帝最後餓死，侯景立皇太子萧纲为梁简文帝，又迫其禅位给故太子孙萧栋，又杀简文帝，最後篡位建國漢。