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建安十三年（208年），孫權採納將軍甘寧建議，再次發兵進攻夏口（今湖北武漢境），呂蒙隨軍出征。黃祖下令用艨艟戰艦封鎖沔口（漢水入長江口），用大繩繫著巨石為錐以固定艦隻，艦上更有千餘人用弓弩射向孫權軍，封鎖孫軍的前進路線，令孫權軍進攻受阻。孫權命偏將軍董襲、司馬凌統各率百人敢死隊，身穿重鎧，乘大船突進到艨艟艦旁，董襲揮刀砍斷大繩，黃祖軍戰艦順水飄流，孫權軍便溯流進兵。黃祖見孫權兵來，急派水軍都督陳就率兵反擊，呂蒙統率前鋒部隊，身先戰陣，親自斬殺陳就。孫軍乘勝水陸並進，包圍夏口城。孫權督軍猛攻，攻克其城。黃祖隻身逃竄，被孫權軍中的騎兵馮則所斬殺。此戰，孫權大獲全勝，一舉殲滅宿敵黃祖，佔領江夏地區。戰後論功，孫權認為戰事能取得勝利，關鍵是因為呂蒙能斬殺敵軍都督陳就，因此任命呂蒙為橫野中郎將，並賜錢千萬。