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到了18世紀中期，天花已成為了全球（除了澳洲）主要的流行病之一。在18世紀的歐洲，天花是奪取最多性命的疾病，每年約有400,000人因其而死。瑞典有10%的嬰兒死於天花，俄羅斯的比例或更高。英國、英屬北美殖民地及中國等廣泛採用人工種痘術的地區，疫情比其他國家輕，當地的富人甚至能免受疾病的影響。19世紀末，隨著天花疫苗面世，情況才真正得到全面的改善。與此同時，次天花病毒於美國及南非首度亮相。這個類型的天花病毒殺傷力比傳統的主天花病毒低，因為患者只會出現輕微的症狀；它亦會激發體內的免疫系統，使之產生能同樣對付主天花病毒的免疫力。由於被次天花病毒感染的人仍有相當的步行能力，故病毒被廣泛散播。到了20世紀中期，這兩個類型天花病毒同時出現於多個地區，間接地降低了天花的整體致死率。

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